免疫治疗新时代：肠道低剂量放疗（ILDR）助力破解免疫治疗耐药难题

近年来，免疫治疗，尤其是抗PD-1治疗，在癌症治疗领域取得了巨大成功，为无数患者带来了新的希望。然而，遗憾的是，仍有大部分患者因对免疫治疗产生耐药而无法从中获益，如何破解免疫治疗耐药难题，成为全球科学家们关注的焦点。近日，汕头大学医学院附属肿瘤医院陈创珍医师团队与法国古斯塔夫·鲁西癌症中心等全球多个机构合作，在国际顶尖学术期刊《Cancer Cell》（影响因子48.8）上发表了题为“Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients” 的论文，该文章为破解免疫治疗耐药难题带来了新的方向。

偶然发现，揭开ILDR与免疫治疗的神秘面纱

在对一组转移性实体瘤患者接受体部立体定向放疗（SBRT）联合PD-L1单抗治疗的临床数据进行深度挖掘时，研究团队偶然发现接受过肠道低剂量放疗（ILDR）的患者，对PD-L1单抗治疗的反应更为显著，生存期也更长。这一现象引起了研究团队的极大兴趣，并随后在全球八个不同地理位置的回顾性临床队列中得到了验证。

精准调控，肠道菌群成为增强免疫治疗效果的“秘密武器”

为了进一步探究其背后的机制，研究团队进行了小鼠实验。结果令人振奋：在接受ILDR与PD-1单抗联合治疗后，近30%的小鼠肿瘤完全消退！深入研究发现，ILDR的疗效与患者肠道中一种名为Christensenella minuta的菌群丰度密切相关，该菌群能够促进免疫细胞（如树突状细胞和CD8+ T细胞）的有效迁移，增强其抗肿瘤活性。

研究还发现，ILDR能够增加免疫原性代谢物的产生，例如次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA）和精氨酸代谢物，同时减少免疫抑制性代谢产物的生成。这种代谢环境的改变，为免疫细胞发挥抗肿瘤作用创造了有利条件。

更重要的是，研究团队采用粪便微生物移植（FMT）技术，进一步验证了肠道微生物群在ILDR增强免疫检查点抑制剂疗效中的关键作用。结果显示，将长生存患者的粪便样本移植到小鼠体内，能够显著增强ILDR与PD-1单抗联合治疗的疗效，而来自短生存期患者的粪便样本的FMT则没有观察到这种效果。

从实验室到临床，为免疫治疗耐药患者带来新希望

为了将临床转化研究成果应用于临床，造福更多患者，陈创珍医师团队开展了一项前瞻性概念验证临床试验。该试验针对免疫耐药的实体瘤患者，在原免疫治疗方案基础上增加一次1Gy 的ILDR，初步结果显示：20%（2/10）的患者出现部分缓解，50%（5/10）的患者病情稳定，远隔效应的发生率高达47%，远超既往SBRT联合免疫治疗后远隔效应的发生率。

▶ 2024年秋天，陈创珍医师团队在广州与国际合作专家会面交流肠道低剂量放疗相关研究。（左起：团队成员黄学涵医生，团队兼聘专家、古斯塔夫.鲁西癌症中心博士后研究员陈建洲医生（本论文第一作者），汕头大学医学院附属肿瘤医院放疗科副主任、放疗一区主任陈创珍医生（本论文通讯作者之一），欧洲及多个国家科学院院士Laurence Zitvogel教授（本论文通讯作者之一），欧洲及多个国家科学院院士、中国外籍院士Guido Kroemer教授）

这项研究成果为免疫治疗领域带来了突破，为解决免疫治疗耐药性难题提供了新的思路和方法。相信随着研究的不断深入，肠道低剂量放疗联合免疫治疗将为更多癌症患者带来福音，开启癌症治疗的新篇章！

（放疗一区）